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光明已至:张锋公司使用CRISPR基因编辑成功治愈先天性失明,FDA已批准其临床试验时间:2019-01-24

先天性黑蒙症,是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 出生时或出生后一年内双眼视锥细胞功能完全丧失,导致婴幼儿先天性盲。是导致儿童先天性盲的主要疾病(占10%-20%)。多呈常染色体隐性遗传,目前已发现有多个基因突变导致的不同类型先天性黑蒙症。

2019年1月23日,Editas Medicine公司(创始人为张锋)的Morgan L. Maeder等人在顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表题为:Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10 的研究论文。

该研究使用Editas Medicine公司开发的编号为EDIT-101CRISPR/Cas9基因疗法,该疗法巧妙地去除由CEP290基因中的IVS26突变产生的异常剪接供体,从而恢复正常的CEP290基因表达,成功恢复了Leber先天性黑蒙症10型的视力。这一成果也表明基于CRISPR的基因编辑疗法在治疗遗传疾病方面的可行性。


Leber先天性黑蒙10型(LCA10)是一种常染色体隐性遗传病,由CEP290基因中的双等位基因功能丧失突变引起。通常出现在婴儿早期,患者表现出严重的视锥营养不良,而且视力低下,甚至完全丧失。由CEP290基因编码的蛋白质定位于连接纤毛的光感受器,并且是外部区段再生和光转导所必需的。

最常见的LCA10突变位点是IVS26,位于内含子26内的腺嘌呤至鸟嘌呤点突变,其突变产生新的剪接供体位点,导致转录提前终止。

2017年12月10日,FDA批准了Spark公司AAV基因疗法,通过AAV病毒载体,将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞,从而治疗Leber先天性黑蒙2型,该疗法售价高达85万美元/年。

但目前还没有针对Leber先天性黑蒙10型的治疗方法被批准,因为CEP290基因的编码序列长达7.5kb,远超AAV病毒的包装能力(4.7kb),无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式来治疗。

为克服这一局限,Editas Medicine开发了一种特异于CEP290 IVS26突变的基因编辑策略,使用AAV5载体通过视网膜下注射将saCas9和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞,通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游,直接将突变内含子区域整体删除或倒位,从而恢复CEP290基因的正常表达。

Editas Medicine开发的这一方法,巧妙的避免了AAV病毒包装能力有限的局限,也为这一类遗传病的治疗带来了新的思路。

这也是Editas Medicine公司继Daviad Liu使用CRISPR基因编辑技术恢复人类遗传性耳聋小鼠模型听力后,在CRISPR基因治疗遗传病领域的又一重磅突破。

据了解,2018年12月1日,美国FDA已经接受Editas Medicine公司为EDIT-101递交的IND申请,允许该公司开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber先天性黑朦10型患者(LCA10)的临床试验EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41591-018-0327-9


(本文转自BioWorld)

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