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魔力再现:ADC抗体药物进展显著时间:2019-03-18


化疗一度是癌症的标准疗法,但高杀伤力的小分子药物会误杀正常细胞,引起严重的副作用,而抗体药物则以基于特异的靶向性则会带来更好的安全性。是否有一种方式结合两者的优势?


早在百年之前,免疫学之父Paul Ehrlich就提出通过单克隆抗体“haptophore”来靶向癌细胞输送细胞毒性药物“toxophore”来治疗癌症,成为最早的抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)。这种药物是最早形式的“magic bullet”概念,融合抗体的靶向作用和小分子药物的细胞毒性,成为一种“生物导弹”。


然而迈过百年,Paul Ehrlich的概念才真正实现,2000年首个ADC药物Mylotarg(Gemtuzumab ozogamicin, CMA-676)就被批准上市,但其命运也是一波三折,随后到2010年退市,2017年又再次上市。


2013年,罗氏的乳腺癌治疗药物Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)的上市,则再次引起了人们对于ADC药物的关注,一度在全球掀起一场ADC药物的热潮,但同样随着Kadcyla临床效果及市场销量并没有符合预期,ADC药物研发热度逐渐减退。特别是站在PD-1/L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗方式的高光背景下,ADC药物的研发一度跌入冰点。


近几年,随着对ADC药物结构的充分认识和改进,ADC抗体药物开始魔力再现,在多个癌症治疗里表现出显著疗效,本文在此简要总结ADC抗体药物的进展。

ADC抗体药物的结构

ADC抗体药物的结构是其功能的实现的关键,近几年ADC抗体药物在此方面做出巨大的改进,以期在功能上实现巨大的突破。ADC抗体药物结构主要与以下几个因素有关:靶点、抗体类型、连接子、偶联毒物及偶联技术。靶点的选择、抗体的优化和选择、连接子的设计和优化,细胞毒药物的种类及特点,特异性位点偶联相关技术在近几年取得一定的突破。

ADC抗体药物结构


连接子方面,连接子是用来把细胞毒性药物连接至抗体的化学分子,它的物理化学特点很大程度上决定了一个ADC药物的药代动力学。有效的连接子能平衡循环中药物的稳定性和在目标细胞中的有效释放。连接子分为可分解(cleavable)和不可分解(non-cleavable)两种。连接子的优化对于ADCs药物的研发非常重要,当ADCs药物在循环中时,连接子必须十分稳定,以保证最小的脱靶效应(off-target)产生,在进入细胞内部时,释放效率需很高。


偶联毒物方面,目前大部分ADC药物毒物作用于微管蛋白,如MMAD,或者破换DNA结构,如calicheamicin、duocarmycin(DM)等。SeattleGenetics公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白聚合酶抑制剂MMAE、MMAF等,Immunogen公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白解聚剂美登素DM1、DM4等。目前在研ADC药物有将近2/3集中在奥瑞斯他汀(auristatins)和美橙木素生物碱(maytansinoids)两大抗有丝分裂药物家族上。总体上,偶联毒物的设计需要高效能、相对的亲水性、不能被多重耐药蛋白1(multidrug resistance protein 1 MDR1)介导的泵排出,同时还需要有合适的化学键能完成与抗体及连接子的连接。


ADC药物的稳定性一直是重大的挑战,特异性位点偶联技术(site-specific conjugation)的出现可以解决这一问题,目前有超过40个这样的技术在研发,并研发相应的偶联化学反应技术,这些技术的目标都是都是用来增强药物的同质性,减少药物在循环中的释放。


基本上各个公司已经形成平台化的偶联组合,比如Pfizer采用的是Hydrazone acetyl butyrate+Calicheamicin,Genentech采用的是SMCC+DM1,Sanofi采用的是SPDB+DM4。Seattle Genetics 和Immunogen是ADC抗体药物的领先者,前者常用的组合是VC+MMAE,后者常用的组合是SMCC+DM1。


ADC抗体的原件确实重要,但是现在看来靶点的选择仍是决定其疗效的最关键因素。现在看来,为了减少脱靶毒性和产生可以接受的治疗参数,理想的靶点抗原首先应该在肿瘤细胞表面高表达,在正常组织相对低或者没有表达。其次靶抗原应该在细胞表面表达,这样能被循环中的抗体结合。同时,抗体和抗原结合后应该能被细胞内吞,这样ADC药物能转至细胞内发生作用。


已上市ADC抗体药物表现

截止到目前,全球已有4个ADC抗体药物在欧美市场被批准,同时两个ADC药物已经递交BLA申请,40个左右在临床阶段。

已上市ADC抗体药物


Adcetris可以说是目前最成功的ADC抗体药物,2018年全球销售额达到7.34亿美金。目前Adcetris已经在美国收获6个适应症。2019年2月11日,欧盟委员会(EC)批准Adcetris(Brentuximab vedotin)的扩展适应症,扩展的适应症为Acedtris与AVD(阿霉素、长春碱和达卡巴嗪)联合用于治疗既往未经治疗的CD30+四期霍奇金淋巴瘤成人患者。这是Adcetris在欧洲收获得第五个适应症,这是近几十年来首个针对成人未经治疗的CD30+四期霍奇金淋巴瘤新疗法。


Adcetris的三期ECHELON-1研究结果


欧盟委员会的批准是基于随机、开放标签、双组、多中心三期ECHELON-1研究的结果,该研究旨在比较Adcetris加AVD与ABVD(阿霉素、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪)对成人霍奇金淋巴瘤患者的治疗效果。试验达到了主要终点,与对照组相比,改良的无进展生存率(PFS)有统计学显著改善(风险比[HR]0.77;p值=0.035),结果相当于降低了23%的疾病进展、死亡风险。


作为Herceptin的迭代产品,Kadcyla一度寄予厚望,但是获批后的临床表现和销售表现令人失望,好在最近已经罗氏在乳腺癌基于portofolio的策略,Kadcyla不断扩展适应症,2018年全球销售额达到11.25亿美元,也迈入了重磅药物的行列。


2018年10月,罗氏(Roche)宣布Kadcyla的3期研究KATHERINE达到主要终点。该研究显示,与Herceptin相比,Kadcyla单药作为辅助(术后)治疗,能显著降低HER2阳性早期乳腺癌患者的疾病复发或死亡风险(无侵袭性疾病生存期,iDFS),这些患者在新辅助(术前)治疗后仍存在残留病灶(乳房和/或腋窝淋巴结中有病理性侵袭性残留病灶)。


Kadcyla的3期研究KATHERINE研究结果


Pfizer目前手握两个ADC药物Besponsa 和Mylotarg ,但可能是由于两款药物销售额太低,其销售额都没有具体公开。不过两款药物的临床价值却开始逐步显现。


2017年6月30日宣布,欧盟委员会批准Besponsa (inotuzumab ozogamicin)单药治疗复发或难治性的CD22+成人B细胞前驱急性淋巴细胞白血病(ALL),其中成人Ph+的复发或难治性CD22+B细胞前驱ALL患者在接受Besponsa之前应接受过至少一种TKI激酶抑制剂治疗。Besponsa是欧盟批准的第一个用于该适应症的抗体偶联药物(ADC)。在接受Besponsa治疗的患者中,VOD/SOS发生率为13%(22/164),其中有3%(5/164)未接受后续的造血干细胞移植(HSCT)治疗。77例患者在接受Besponsa之后先接受挽救性治疗再接受HSCT,VOD/SOS发生率为22%(17/77),其中5例患者的VOD/SOS是致命性的。而早些时候,Besponsa则是在2015年10月被FDA授予治疗ALL的突破性疗法资格,2017年8月获得FDA批准。


Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)自2010年退市后,通过4项总计3060例急性髓细胞白血病的大型支持性临床试验才得以宣告回归,用于治疗表达CD33抗原的新诊断急性骨髓性白血病(AML)的成人患者。FDA同时也批准该药物用于治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者,这些患者经历复发或对初始治疗没有响应。值得一提的是,Mylotarg是首款包括儿童AML适应症的药物,也是唯一一款靶向CD33的AML治疗方法。2018年,英国国立健康与临床优化研究所(NICE)最终评估决定推荐辉瑞Mylotarg与化疗联合使用,用于治疗以前未治疗的、全新CD33阳性的急性髓细胞白血病。


下一代ADC抗体药物来势汹涌

目前临床在研的ADC抗体药物超过40个,并且已经有两个递交BLA申请,随着结构的优化和靶点的选择,新一代的ADC药物显现出突破性的临床进展。


递交BLA的ADC抗体药物


Sacituzumab govitecan是Immunomedics公司的一款ADC药物,由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7 IgG1κ和细胞毒性化合物SN-38偶联而成。在一项I/II期单组多中心临床试验中,在108名转移性的三阴乳腺癌患者中,这些患者先前已经接受过至少两种治疗方案。结果表明,33%的患者对Sacituzumab govitecan有响应,其中,3人完全缓解,33人部分缓解;中位响应时间为7.7个月;中位总生存期为13个月;中位无进展生存期为5.5个月。与其它治疗转移性TNBC的常用药物相比,Sacituzumab govitecan治疗后,肿瘤明显缩小,且癌症进展需要更长的时间。9名长期响应者保持“无疾病进展”长达一年多。


Sacituzumab govitecan临床结果


基于Sacituzumab govitecan的显著疗效,2017年ADC药物开发先驱Seattle Genetics宣布与Immunomedics签订协议,将以20亿美元获得IMMU-132的全球独家研发、生产及商业开发权利。去年7月,FDA接受了Immunomedics递交的生物制剂许可申请,并授予了“IMMU-132治疗转移性TNBC的”优先审批资格。但是日前,由于FDA在现场核查中发现重大缺陷,此药的批准被无限期延后。


上周,罗氏(Roche)宣布该公司开发的抗体偶联药物polatuzumab vedotin获得FDA授予的优先审评资格,将用于与bendamustine和Rituxan(rituximab)联用,治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。


polatuzumab vedotin是一款“first-in-class”抗CD79b抗体偶联药物。CD79b是大多数类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表达的高度特异性抗原。Polatuzumab vedotin的优先审评资格是基于名为GO29365的1b/2期全球性随机试验。在2期临床阶段,80名接受过多种前期治疗DLBCL患者接受了bendamustine加Rituxan(BR组),或BR + polatuzumab vedotin的治疗。这些患者不适于接受造血干细胞移植疗法。试验结果表明,polatuzumab vedotin + BR与BR相比,显著提高患者的总生存期(12.4个月比4.7个月,HR=0.42;95% CI:0.24-0.75)。Polatuzumab + BR组中40%的患者达到完全缓解,而BR组达到完全缓解的患者比例只有18%。


2018年ASCO会议上,第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)宣布了其靶向HER2的抗体药物偶联物(ADC)DS-8201大放异彩。在241位接受过多次治疗的HER2阳性乳腺癌患者中,对34例HER2低表达转移性乳腺癌患者的亚组分析显示,使用DS-8201的患者的总体缓解率(ORR)为50.0%,疾病控制率为85.3%;对99例接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的亚组分析显示,使用DS-8201的ORR为54.5%,疾病控制率为93.9%;在HER2阳性的胃癌和其它实体瘤(包括结直肠癌和非小细胞肺癌)中,也观察到DS-8201的缓解和疾病控制。


DS-8201结构


DS-8201基于特定结构改造可以使抗体负载率达到8左右,远高于普通的ADC的3.5,因此可以提高低HER2表达的康肿瘤活性。DS-8201曾获得2016年ADC world会议的最佳ADC药物,2017年被FDA认定为突破性疗法。


站在ADC抗体药物突飞猛进的背景下,将于2019年4月7日波士顿举行的华人抗体协会第三届年会中作为抗体免疫毒素偶联药物的先驱,Dr.Ira Pastan(Co-Chief,National Cancer Institute,美国科学院院士)将发表“Immunotoxins:From Conception to FDA Approval”的演讲,带来抗体毒素偶联药物方面的进展。


Ira教授作为抗体药物开发的先驱,为抗体药物的发展贡献良多,曾参与过被FDA批准用于白血病治疗药物moxetumomab pasudotox的研发,欢迎各位来到华人抗体协会第三届年会的现场,与Ira教授一起探讨下一代抗体药物的研发。


参考文献:

1.Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma

2.Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer

3.Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer

4.Coming-of-Age of Antibodies in Cancer Therapeutics

5.Antibody–Drug Conjugates ADCs:肿瘤治疗领域最有前景的方向之一


(本文转自华人抗体)


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